稳态强磁场实验装置用户在新型高效糖尿病治疗潜在药物方面取得突破性进展
时间 : 2020-12-31     

近日,稳态强磁场实验装置(SHMFF)用户中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心王俊峰研究团队,在SHMFF所属的超导磁体SM3 及配套NMR支持下,对糖尿病候选药物FGF21进行改造后制成FGF21SS,糖尿病小鼠实验结果表明FGF21SS表现出更加优异的降血糖、减体重效果,具有良好的成药性。相关研究成果以“Dynamic folding modulation generates FGF21 variant against diabetes”为题发表于国际期刊《欧洲分子生物学组织报告》(EMBO reports)上。   

目前糖尿病药物治疗以控制血糖、延缓相关并发症发生为主,并不能彻底治愈糖尿病,其主要原因在于糖尿病治疗药物作用机制绝大多数围绕胰岛素具有的降血糖功能展开,而没有针对糖尿病真正的病因——胰岛素抵抗,治标不治本。开发能够改善胰岛素抵抗的治疗药物将有助于更好地治疗糖尿病。   

FGF21是一种人自身具有的调节代谢的内分泌蛋白质,具有改善机体的胰岛素抵抗、促进糖脂能量代谢、消耗多余葡萄糖及脂类、逆转氧化应激反应引起的细胞凋亡等优点。但目前基于FGF21的药物没有很好地解决FGF21药代动力学和稳定性较差、需要频繁给药的问题,极大阻碍了临床应用。   

在本研究中,研究人员依托SHMFF,运用核磁共振波谱学手段解析了FGF21的溶液结构,进而使用蛋白质工程手段对FGF21进行了改造,最终获得了一个新的变体FGF21SS。在蛋白质稳定性实验中,FGF21SS表现出远优于FGF21的热稳定性;同时,糖尿病小鼠实验结果表明FGF21SS展现出了更高的生物学活性:在炎症脂肪细胞中,能够逆转由炎症因子引起的细胞胰岛素抵抗,恢复对胰岛素的敏感性;在治疗肥胖小鼠的糖尿病实验中,具有优秀的降血糖、减体重和降低血清胰岛素的能力,并且优于FGF21。由于FGF21SS的热稳定性高,有利于药物的制作、存储以及运输,同时其降血糖活性功能有较大提高,可有效减少给药次数,极大改善糖尿病患者的治疗方案。   

该项研究获得国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和强磁场安徽省实验室的支持。  

文章链接:https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051352

   
FGF21结构动态性以及FGF21SS蛋白质工程改造示意图