上海设施五线六站用户在N6腺嘌呤甲基转移酶复合体晶体结构研究方面取得新进展
时间 : 2016-06-03     

5月25日,国家蛋白质科学研究(上海)设施五线六站用户华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室殷平教授带领其课题组成员在国际权威学术期刊《自然》(Nature)上发表了N6腺嘌呤甲基转移酶METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构的最新科研进展。论文以“Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex” 为题,该研究揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修饰过程中的结构基础,并为进一步研究m6A功能和药物筛选提供了思路。  

RNA N6腺嘌呤甲基化修饰非常保守,在病毒、细菌、酵母、拟南芥、水稻和人中普遍存在。越来越多证据表明,RNA N6腺嘌呤甲基化修饰与生物的生长发育息息相关。它起到一个开关的作用,决定特定基因的表达或失活。信使RNA甲基化水平在胚胎发育过程中也发挥着重要作用,甲基化模式的紊乱与许多发育失调综合征有密切关系。在人体内,该修饰主要由甲基转移酶复合体完成,其中METTL3和METTL14为该复合体的核心成员。约在20年前,有研究就已经鉴定出甲基转移酶METTL3,另一个甲基转移酶METTL14 最近才鉴定出来。为什么该修饰中会同时存在两个甲基转移酶,该甲基转移酶的作用方式究竟是怎么样的?这些问题一直没有合理的分子机制解释。殷平教授领导的科研团队通过多年不懈的努力,终于揭开了这一谜底。  

利用国家蛋白质科学研究(上海)设施的蛋白质复合物晶体结构线站(BL19U1)、X射线小角散射线站(BL19U2)以及上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1),首次解析了METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构。通过结构研究发现,尽管METTL3-METTL14蛋白复合体中存在两个甲基转移酶,但只有METTL3的催化中心结合了反应底物SAM(S-腺苷甲硫氨酸)而METTL14中没有SAM,生化实验也表明一分子的METTL3-METTL14复合体只结合一分子SAM。进一步研究表明METTL3和METTL14这两个甲基转移酶在复合体中存在着功能分化,METTL3主要起到催化作用,而METTL14主要提供了结合底物的平台。这一发现为全面了解N6 腺嘌呤RNA甲基化修饰奠定了基础。  

在该工作中,中科院武汉物数所唐淳课题组为该课题提供了有力的生化实验数据支持。国家蛋白质科学研究(上海)设施的蛋白质复合物晶体结构线站(BL19U1)、X射线小角散射线站(BL19U2)以及上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1)为本课题结构数据收集提供了支持,其中在BL19U1获得所有复合物结构信息,在BL19U2收取小角散射数据。线站工作人员积极参与,为晶体结构衍射和小角散射数据收集提供了相应的专业技术支持,为该成果的发表做出了有力贡献。  
   

 
  图为甲基转移酶METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构与工作模型  
(全文链接http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18298.html) 
(上海设施提供)