北京时间2018年6月8日，国家蛋白质科学研究（上海）设施质谱系统用户武汉大学生命科学学院宋保亮研究组与新疆医科大学马依彤团队合作以研究长文（Research article）形式在《科学》（Science）杂志发表了题为“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption.”的最新研究成果。  

心血管疾病（cardiovascular disease，CDV）是目前世界范围内的头号健康杀手，而血浆中“低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）”浓度升高是导致心脑血管疾病的主要风险之一。LDL-C水平受遗传和饮食双重控制，了解人体LDL-C水平的遗传调控机制是疾病诊治和医药研发的先决条件，而目前只有少数影响LDL-C的基因被鉴定出来。不同种族之间LDL-C的含量及冠心病的发病率更有很大差异。  

为揭示新的胆固醇调控基因，宋保亮课题组与马依彤团队合作，在针对新疆人群心脑血管疾病的风险调查中，发现了一个家族性低LDL-C的哈萨克族人家系，通过全基因组外显子测序和基因关联性分析，发现LIMA1基因罕见移码突变（K306fs）与低LDL-C显著相关。深入研究发现，LIMA1蛋白在小肠组织高表达，并且Lima1基因缺失会导致小鼠胆固醇吸收减少、血浆胆固醇水平降低，并且Lima1基因敲除小鼠能够抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。为了进一步弄清楚相关分子机制，研究人员通过免疫沉淀结合质谱的方法检测LIMA1的结合蛋白，鉴定出LIMA1蛋白能结合NPC1L1和myosin Vb蛋白。细胞和分子水平研究表明，LIMA1蛋白介导NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用，从而参与NPC1L1蛋白的细胞内转运，如果阻断LIMA1和NPC1L1的结合可以抑制NPC1L1介导的胆固醇吸收（下图）。  

   
　　图一：LIMA1蛋白通过结合NPC1L1和Myosin Vb调控小肠胆固醇吸收  

该工作亮点在于从发现新的调控胆固醇基因的角度出发，在选好人群研究样本的情况下通过运用全基因组关联分析手段最终发现了调控胆固醇吸收的新基因LIMA1，然后进一步通过小鼠模型验证了该新基因的功能，最后充分运用高精尖的质谱分析手段并结合分子与细胞生物学方法阐明了LIMA1调控胆固醇吸收的分子机制。此项研究成果不仅为降胆固醇提供了新的药物研发靶点，更有助于解释为什么哈萨克族人虽然消耗较多牛羊肉，但心脑血管疾病患病率低于汉族人群。  

张莹钰博士、付真彦博士和魏健博士为该论文的共同第一作者，宋保亮教授和马依彤教授为共同通讯作者。该研究的共同作者还包括中国科学院上海生化细胞所李伯良研究员、中国科学院上海营养所尹慧勇研究员、上海科技大学戚炜研究员、武汉大学刘勇教授、王琰教授、罗婕博士等。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金、新疆维吾尔自治区高技术项目、教育部111引智基地以及湖北省自然科学基金项目的资助。研究中部分质谱实验分析工作由蛋白质上海设施质谱系统彭超博士协助完成。  
　　   
论文链接：http://science.sciencemag.org/content/360/6393/1087 
（上海设施提供）