7月29日，国际学术期刊《细胞》在线发表国家蛋白质科学研究（上海）设施用户中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）许琛琦团队、北京大学医学部黄超兰团队和美国加州大学圣地亚哥分校惠恩夫团队的合作研究成果。该研究从T细胞信号转导的基础研究出发，发展了CAR-T细胞治疗的新方法。  

T细胞是人体内抗肿瘤的天然战士，依靠T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原。但不是所有的TCR都针对肿瘤抗原，因此人们利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体（Chimeric antigen receptor, CAR），改造后的T细胞可以精准“击杀”体内肿瘤细胞。但CAR-T细胞治疗也有明显缺点。CAR-T细胞过度“活跃”易引起细胞因子风暴，引发危险；CAR-T细胞在体内的持续性不高，不能对肿瘤细胞进行长期监控，会导致肿瘤复发。  

 许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了TCR、PD-1等关键受体的信号调控机制并发展了基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗方法（Nature 2013, Nature 2016, Nature 2018等；2016年度中国十大科学进展）。在该项最新研究中，研究人员综合运用免疫学、质谱学、生物化学、生物物理学等技术手段研究TCR中关键信号分子CD3e的信号转导机制，发现CD3e可以通过其ITAM信号基序招募抑制性信号分子Csk，并通过其BRS信号基序招募活化性信号分子PI3K。在临床上目前使用的28Z CAR中整合入CD3e，可以降低细胞因子分泌，并且促进细胞生长和存活，整体提高其持续性。在小鼠模型中，相比于“原版”，“升级”后的E28Z CAR-T抗肿瘤活性明显提升。

目前，该研究还处于小鼠实验阶段，鉴于其在血液瘤和实体瘤治疗中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床。  

利用国家蛋白质科学研究（上海）设施核磁系统配置精良的Bruker900、Agilent800和Agilent600核磁共振波谱仪，研究人员检测到了CD3e ITAM与Csk、CD3e BRS与PI3K p85在原子水平的直接相互作用。该项研究工作得到了蛋白质设施核磁系统和质谱系统工作人员的精心协助和有力的技术支持。 

发展CAR-T细胞治疗新方法。将TCR分子中带有多重调控功能的CD3ε组装入28Z CAR分子，为其增加CD3分子的多样性调控，使得E28Z CAR-T细胞分泌更少的细胞因子，获得更好的生长持续性及抗肿瘤活性。

（蛋白质设施上海提供）