2023年3月8日，国家蛋白质科学研究（上海）设施用户上海科技大学生命科学与技术学院王皞鹏课题组联合复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛团队、中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦实验室，以及上海市第一人民医院宋献民课题组在《细胞研究》（Cell Research）上发表了题为“Tuning Charge Density of Chimeric Antigen Receptor Optimizes Tonic Signaling and CAR-T Cell Fitness” 《调节CAR电荷密度优化基底信号与CAR-T抗肿瘤能力》的研究论文，并被杂志列为精选论文（Featured Article）。该论文阐明了CAR-T细胞中基底信号形成的机制，开发了基于基底信号调控的CAR理性设计（rational design）平台，为推进CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新策略。 

CAR-T细胞治疗是通过在T细胞上表达嵌合型抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其在患者体内识别并杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤免疫疗法。CAR-T疗法在血液肿瘤的治疗中展现出显著效果，多种CAR-T细胞产品已获批上市，但在治疗实体瘤方面一直疗效不佳，其中一个重要原因是CAR-T 细胞容易功能耗竭。这一直是实体肿瘤CAR-T治疗的瓶颈所在。近期研究发现，多数实体肿瘤CAR受体在无肿瘤抗原刺激时，仍然会产生一种持续的基底信号，而这种基底信号会持续刺激CAR-T细胞，导致后者功能耗竭。同时，基底信号的过度不足也会影响CAR-T细胞的持续和疗效。因此，了解基底信号形成和维持的机制是解决上述难题的关键。本工作中，研究人员首次揭示了CAR受体表面正电荷斑块（PCP）介导的静电作用是基底信号的重要发生机制（图1），并且通过高盐溶液或者引入点突变调整PCP证实了这一点。高PCP的CAR-T细胞在调低后，基底信号和耗竭指数减弱，不仅亲和力和特异性不变，而且在小鼠实验中展现更高的肿瘤杀伤力。反之，低PCP的CAR-T细胞在调高至合适的范围后，基底信号和可持续能力增强，同样展现出更好的抗肿瘤活性（图2）。 

图1：CAR受体表面电荷的分布。临床中常见的10种CAR的设计，其中蓝色：正电荷基团；红色：负电荷基团。 

图2：点突变调控PCP提高CAR-T细胞抗肿瘤功效 

研究人员提出的理性设计概念能为CAR的结构设计提供评价指导和功能预测，大大加速CAR-T的研发效率和进程，进而推动肿瘤尤其是实体瘤CAR-T治疗研究领域的发展进步(图3)。 

图3：CAR-T基底信号的产生机制与调控方法 

 设施贡献 

国家蛋白质科学研究（上海）设施动物设施总建筑面积近3000平方米，共有约12000个IVC小鼠笼位。2015年10月，动物设施顺利通过上海市科委实验动物使用许可证专家组验收，取得实验动物使用许可证。动物设施具有完善的设施设备、专业的人员配备，可以全面提供小鼠饲养、基因工程小鼠制作、小鼠种子保存、生物净化、免疫组织化学、行为学、生理学、荧光成像、辐照等服务，全方位支撑生物医药领域的科技创新和发展。 

本工作中，国家蛋白质科学研究（上海）设施动物设施的工作人员为其实验动物饲养及活体动物荧光成像提供了有力的技术支持。 

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00789-0