揭示γδ T细胞免疫识别奥秘
时间 : 2023-09-06     

  202396日,清华大学张永辉团队及湖北大学郭瑞庭团队合作揭示了γδ T细胞免疫识别奥秘,相关成果以“Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells”为题,发表在Nature上。

   

  γδ T细胞自上个世纪80年代初被发现以来,已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。早期研究中,人们发现旺盛生长的肿瘤细胞由于脂代谢的异常活跃,会累积能够激活γδ T细胞的磷抗原,并证明过继回输异体γδ T细胞或激活自体γδ T细胞可以有效抵抗肿瘤。尽管如此,γδ T细胞免疫识别的核心生物学机制长久以来未被科学家充分认知,基于γδ T细胞的治疗技术开发也缺乏重大突破。

  2013年,有研究报道磷抗原通过与靶细胞跨膜蛋白BTN3A1胞外段的结合来启动γδ T细胞激活,但这与磷抗原在靶细胞内部产生的情况不相符,引发了学界质疑。2019年,清华大学药学院张永辉团队发表在《免疫》(Immunity)杂志上的文章通过深入的结构生物学研究明确指出,BTN3A1的胞内段才是磷抗原结合的位点,解决了这一领域长期存在的学术争议。鉴于磷抗原与BTN3A1的结合强度远弱于其激活γδ T细胞的能力,张永辉团队同时推测在这个过程中存在着BTN3A1免疫伙伴,并在后续研究中最终鉴定出了这位伙伴”——BTN2A1。然而,在深入研究进行之际,澳大利亚的科学家们率先在《科学》(Science)期刊上报道了类似的发现,并且明确了BTN2A1的胞外段直接与γδ TCR结合。但其仍未能解释γδ T细胞对肿瘤及病原体的免疫监视为何异常高效。

  在本次发表的研究工作中,张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像分子胶水一样,促进BTN3A1BTN2A1在靶细胞内部紧密结合。从另一角度,BTN3A1BTN2A1共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了γδ T细胞的超强免疫监视能力,即在两个蛋白的协同作用下,即使存在少量的磷抗原,它也能够被高效地锁定。值得关注的是,分子胶水这一自然现象的发现已经有30余年历史,张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中,这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。

   

  图:磷抗原执行分子胶水功能,促进BTN3A1BTN2A1在靶细胞的胞内结合,胞外分离并与γδ TCR结合。

  传统的免疫治疗及疫苗接种策略主要围绕αβ T细胞进行,这得益于人们对αβ T细胞免疫识别机制深入的认知——αβ T细胞受体(αβ TCR)通过靶细胞表面的MHC分子识别肿瘤及病原体(1980年、1996年诺贝尔生理及医学奖)。γδ T细胞免疫识别机制的阐明无疑将推动 γδ T细胞框架内的医疗技术蓬勃发展。例如在本研究中,张永辉团队展示了这一研究成果对于推动TCR-γδ T细胞疗法的指导作用,即通过一种药物分子替代磷抗原,实现分子胶水的功能,使得γδ TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞

  设施贡献

  国家蛋白质科学研究(上海)设施BL18U1线站及BL19U1线站,上海光源BL17U1线站为该工作的晶体衍射数据收集提供了条件保障和技术支持。

  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06525-3