当前位置:首页 > 上海光源
上海光源生物大分子晶体学线站用户揭示靶向NS1的黄病毒广谱保护性抗体作用机制
时间 : 2021-01-29     

2021年1月8日,中国科学院院士、中科院微生物研究所/中科院北京生命科学研究院研究员高福研究组,微生物所研究员施一研究组与澳大利亚昆士兰大学教授Paul R. Young、博士Daniel Watterson研究组合作,发现了一株对多种黄病毒都有保护效果的单克隆抗体1G5.3,并首次揭示了NS1广谱保护性抗体的作用机制,指出黄病毒非结构蛋白NS1可以作为通用疫苗设计的新靶点,有效避免ADE效应,为此类广谱治疗性抗体的应用开辟了道路,也为黄病毒通用疫苗的开发提供了新的方向。相关研究成果发表在Science(A broadly protective antibody that targets the flavivirus NS1 protein,Science 371, 190–194 (2021)。  

黄病毒是一类主要通过蚊媒传播的病毒,包括有登革病毒(DENV)、西尼罗病毒(WNV)及寨卡病毒(ZIKV)等,在热带、亚热带地区广泛流行,危害极大。目前针对大多数黄病毒,还没有有效的抗病毒药物和疫苗。开发广谱保护性疗法和疫苗成为黄病毒防控领域一个关键而仍未实现的目标。以往研究发现,在多种黄病毒感染模型中,接种了NS1疫苗的小鼠可以免受病毒的致命攻击。重要的是,NS1蛋白与E蛋白不同,不位于病毒表面,因此NS1抗体带来的ADE风险很低。尽管这些特征表明NS1是很有希望的疫苗和治疗性抗体靶点,但广谱性NS1抗体介导保护的范围和作用机制仍不清楚。   

在前期研究基础上,研究者希望能找到靶向NS1的广谱干预手段,从而达到广谱抗多种黄病毒的目标。研究团队筛选到一株单克隆抗体1G5.3,发现其对DENV及ZIKV的NS1都有结合。利用上海光源生物大分子晶体学线站(BL17U1)分别解析了1G5.3跟DENV-2及ZIKV NS1的复合物结构,发现其结合在NS1 C端 β梯形结构域的顶端,因此既能结合NS1二聚体,也能结合分泌到细胞外的NS1六聚体,此项研究首次对广谱保护性NS1单克隆抗体进行了结构表征,揭示了交叉保护的分子基础以及保护性抗体的作用机制,为黄病毒通用疫苗的设计提供了新思路。  

进一步研究发现1G5.3对不同黄病毒如WNV、日本脑炎病毒(JEV)、黄热病毒(YFV)及存在潜在威胁的Usutu病毒(USUV)等的NS1都有结合,结合表位非常保守。随后,在多种细胞模型上发现抗体1G5.3可抑制多种黄病毒NS1诱导的内皮细胞层通透,而在小鼠模型上,证明抗体1G5.3可有效降低病毒滴度及血清中的NS1含量,有效抑制DENV感染诱导的系统性血管渗漏,且该阻断机制不依赖于Fc介导的效应功能。该抗体在动物保护实验上也展示出非常好的治疗效果,对DENV、ZIKV及WNV感染都有很好的治疗效果,可降低病毒血症水平,并显著提高存活率。其治疗效果,与已报道的靶向E蛋白的一株DENV特异性抗体4E11在DENV感染模型上效果相当,但其广谱性远优于目前靶向E蛋白的抗体。 

 
  
抗体1G5.3与DENV-2及ZIKV NS1的复合物晶体结构