癌症转移是导致超过90%癌症患者死亡的原因，也是癌症进程中最为致命、作用机制尚不明确的阶段。癌细胞在转移过程中，必须穿越包括致密的细胞外基质、狭窄的毛细血管和内皮间隙在内的多种物理受限空间。尽管已知癌细胞会重编程自身代谢以促进进展，但具体的代谢适应机制如何帮助它们克服这些物理障碍，从而驱动远端转移，仍是个未解之谜。
2026年5月18日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维研究组联合复旦大学附属中山医院李全林主任医师和复旦大学刘妍君研究员的合作研究成果：“Compression-induced metabolic adaptation drives confined tumor cell migration and distant metastasis via malate-dependent microtubule reinforcement”。该研究揭示了二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）响应物理挤压信号，增强肿瘤细胞在受限空间内的运动能力，从而促进肿瘤转移的分子机制。
本研究通过靶向1,685个代谢酶的CRISPR筛选，发现线粒体能量代谢酶二氢硫辛酰胺脱氢酶DLD是肿瘤细胞在受限环境中迁移的必需因子。机制研究表明，当肿瘤细胞遭遇物理挤压时，细胞内的异质核糖核蛋白A0（hnRNPA0）会结合到DLD信使RNA的3’端非编码区，增强其mRNA的稳定性，从而在细胞受限迁移时特异性地上调DLD蛋白的表达。上调的DLD增强了线粒体三羧酸循环的代谢活性，导致其中间产物苹果酸的水平显著积累。此时，苹果酸不再仅仅是代谢物，更充当了关键的信号分子，与微管蛋白α-1B链（TUBA1B）结合，促进了微管的组装。
研究人员通过基因敲入技术，构建了缺失hnRNPA0结合位点的DLD突变体，或直接破坏苹果酸与TUBA1B的结合，均能显著抑制肿瘤细胞的受限迁移和远端转移，验证了这一通路的核心作用。在结直肠癌患者样本中，DLD在肿瘤毛细血管内的癌细胞中表达上调，并与患者的转移复发密切相关，证实了其临床重要性。
图1 HnRNPA0依赖性的 DLD mRNA稳定化通过苹果酸盐-TUBA1B相互作用促进肿瘤细胞在受限空间中的迁移。（来源：Cell Research (2026) 0:1–18图6）
综上所述，该研究构建了从“机械压力”触发“代谢重编程”进而驱动“细胞骨架重塑”的完整信号轴，确立了癌症转移的全新“机械-代谢”调控范式。这项研究首次系统阐明了癌细胞如何将感知到的外界“机械力”信号，转化为细胞内部的“代谢与结构”响应，从而完成转移中最具挑战性的物理迁移步骤。这一发现不仅深刻揭示了肿瘤转移的分子机制，更为临床干预奠定了坚实的理论基础。特别是本研究鉴定的hnRNPA0-DLD-苹果酸轴，以及通过破坏苹果酸-TUBA1B相互作用以阻断转移的策略，为开发靶向代谢-骨架互作的新型抗转移药物提供了极具潜力的精准干预靶点。
图2. DLD促进肿瘤细胞的受限迁移示意图。（公众号主图）压缩诱导的代谢适应通过苹果酸依赖性微管强化作用，驱动肿瘤细胞发生受限迁移并引发远处转移。机械压缩在肿瘤细胞受限迁移过程中促使hnRNPA0与 DLD 基因的3′UTR 结合，从而稳定其mRNA并上调 DLD 表达；升高的 DLD 水平促进苹果酸积累，后者与TUBA1B相互作用促进微管组装，进而促进肿瘤细胞的受限迁移及转移。
蛋白质科学研究（上海）设施质谱系统利用有限蛋白水解质谱技术协助用户发现 TUBA1B 是苹果酸结合蛋白。改变EHGIQPDGQMPSDK结合序列后，肿瘤细胞受限迁移下降，微管变短且分支异常，提示苹果酸通过稳定 TUBA1B 介导的微管组装支撑受限迁移和肺转移。
