随着mRNA疫苗的广泛应用与核酸药物产业的快速发展，脂质纳米颗粒（LNPs）已成为核酸药物最核心的递送载体之一。然而，该领域仍存在限制产业快速发展的未解科学问题：
近日，中国科学院上海高等研究院，国家蛋白质科学研究（上海）设施李娜团队联合华东理工大学贺晓鹏团队，在Journal of Controlled Release期刊发表了题为“Monitoring pH-Induced Lipid Dynamics in mRNA-Lipid Nanoparticles By Synchrotron Small-Angle X-Ray Scattering”的最新研究成果，该工作利用同步辐射小角X射线散射（SAXS）技术，实现了对mRNA-LNPs体系在pH变化过程中介观结构演化规律的实时解析，为核酸递送系统的理性设计提供了关键结构依据。
为什么传统LNPs结构表征方法“不够用”？
在LNPs结构研究中，常用的表征方法包括动态光散射（DLS）或透射电子显微镜（TEM）技术。然而，这些技术只能回答“LNPs组装体系最终产物长什么样？”，却无法回答更关键的科学问题“LNPs组装体系是如何一步步形成稳定、高效递送结构的？”。尤其是在酸性向中性环境转变（制备工艺要求 & LNPs体内药物释放）过程中，LNPs颗粒内部会发生复杂的结构重排，这种动态结构转变过程才是决定LNPs递送效率的核心关键。
技术突破：让LNPs“动态结构”被看见
研究团队依托同步实验装置，采用溶液SAXS技术实现了三大关键突破：
1. 实时监测：理解LNPs动态组装过程
采用标准的LNPs制备工艺，通过在制备过程中对LNPs结构重排的关键透析环节连续取样，实现了 mRNA-LNPs在pH梯度诱导下结构演化的时间分辨观测。从传统的“分子照片”技术演化到拍摄“分子电影”。
2. 组装机理：揭示LNPs两阶段组装机制
研究首次明确提出LNPs形成的动态路径，为理解LNPs组装过程提供了清晰的物理演化路径：
图1. mRNA-LNPs在透析过程中的动态重排过程的示意图。
3.定量模型：从“看结构”到“算结构”
研究团队在前期研究工作中建立了“球型核-三壳层”关键结构模型，可以通过模型拟合，实现对SAXS实验数据的定量分析，获得LNPs颗粒的脂质层厚度、核酸-脂质复合体基本组装单元的空间尺寸、以及颗粒内部无序结构的致密程度，实现了对LNPs微观结构的理解从“定性”到“定量”的突破。
三种FDA批准关键脂质形成LNPs构效关系对比
研究团队针对三种FDA批准的可电离脂质（ALC-0315, DLin-MC3-DMA, SM-102）开展了深入研究。尽管三种可电离脂质配方制备的mRNA-LNPs在粒径、包封率等参数上接近，但在细胞转染实验中却表现出了转染效率的显著差异（图2）。研究结果表明MC3脂质可以与mRNA分子形成更致密的颗粒核心结构，显著提升对mRNA分子的包裹性与保护力；并且MC3-mRNA-LNPs在组装过程中在SAXS曲线上呈现出明显的反六方液晶相（HⅡ）结构特征，这种特殊的结构有利于RNA分子的内涵体逃逸，从而显著提升RNA递送效率。
该研究结果为核酸药物研发提出了新思路，即递送效率不完全等同于LNPs 颗粒粒径或核酸包封率，而是由纳米粒子纳米尺度结构变化所决定的。
图2 不同配方mRNA-LNPs具有显著差异的转染效率，通过拟合得到的结构参数解释了这种差异源于LNPs的介观结构差异。
在本工作中，研究团队基于同步辐射SAXS这一具有高光子通量、高时间分辨率的研究工具，为实现LNPs结构设计从“经验试错”推进到“结构驱动LNPs分子设计”提供了定量研究方法。通过建立“配方—结构—功能”的定量关联，实现LNPs生物性能可预测与结构参数可优化，显著降低了研发成本与周期。同时，SAXS提供的结构参数具备标准化与可建模特征，为AI驱动的纳米药物设计与高通量筛选提供了核心数据支撑。同步辐射SAXS技术原位、时间分辨与高通量能力，必将推动同步辐射装置从科研平台向药物开发基础设施转型，具备明确的产业化应用前景。
同步辐射SAXS技术，助力科研人员“看见”纳米药物的动态组装过程，并指导纳米药物的定性“设计”，基于SAXS数据的纳米药物定量拟合方法不仅支撑了纳米药物理性设计的基础研究，也必将推动AI+纳米药物领域发展。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114905
