高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平并不能完整代表高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein， HDL）的功能状态。2026年8月25日，Circulation在线发表了由中国科学院上海高等研究院国家蛋白质科学研究（上海）设施联合上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海科技大学等单位完成的一项研究。该研究以载脂蛋白 A-Ⅰ（Apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ）位点糖化为切入口，在糖尿病人群中绘制了精细糖化图谱，解析ApoA-Ⅰ位点糖化及其对HDL功能和动脉粥样硬化的影响。
高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平并不能完整代表高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein， HDL）的功能状态。HDL-C只反映HDL携带的胆固醇量，并不等同于外排、酯化和转运能力。持续高糖可使ApoA-I发生非酶促糖化，导致浓度变化不明显时HDL功能已受损。研究由此聚焦与冠脉病变和功能受损相关的ApoA-I具体位点。
研究纳入860例伴冠状动脉粥样硬化（CAS）的2型糖尿病患者和294例无CAS对照。随Gensini评分升高，HDL-C、ApoA-I、RCT能力及LCAT活性均呈阶梯式降低。通过对这1154人的位点糖化图谱进行深度分析，蛋白质组学分析共识别89种糖化修饰事件，覆盖34个ApoA-I氨基酸。其中，K40、K96、K106/107随糖化负荷和冠脉病变加重而富集，而R27、K133和K195更倾向只是一般糖化暴露。
图1｜糖化修饰分群与冠脉病变负荷、RCT能力和LCAT活性的关联。来源：原文 Figure 2。
通过LASSO模型筛选到8个糖化事件，构建APOA-I_GS。该指数随病变负荷升高，并在训练、测试和独立验证队列中保持一致。APOA-I_GS每升高0.1U，CAS关联OR分别为1.31和1.27，C-statistic分别为0.905和0.912；同时与RCT能力和LCAT活性负相关（ρ约−0.39至−0.47）。
图2｜APOA-I_GS的构建、独立关联、区分性能及其与RCT/LCAT的相关性。来源：原文Figure 3。
在机制层面，K96、K106和K107位于ApoA-I–LCAT界面附近，糖化削弱二者结合和LCAT激活，进而损害HDL重塑和逆向胆固醇转运（RCT）。研究者通过E125/E136突变和BMH交联稳定ApoA-I双聚体，获得低糖化易感型apoA-ICL。糖化条件下，apoA-ICL关键位点修饰更少，ApoA-I–LCAT结合、LCAT激活、HDL重塑和RCT得到更好保留。在敲除小鼠中，其主动脉病变面积由41.29%±6.82%降至31.27%±6.23%（P=0.002），斑块炎症和脆弱性亦减轻。
另一条机制指向巨噬细胞胆固醇外排。糖化ApoA-I通过RAGE–ERK1/2–NF-κB/p65–NR2C2信号抑制PPARγ–LXRα轴，下调ABCA1、ABCG1和SR-BI。抑制上游信号、激活LXRα或敲除巨噬细胞NR2C2，可部分恢复胆固醇外排。
这些发现提示，位点糖化组合可能比总糖化水平更接近疾病相关功能变化，APOA-I_GS可作为候选标志物框架，但目前尚不能用于预测未来心血管事件。同时，HDL-C和ApoA-I浓度不能完全替代HDL功能评价；apoA-ICL则为通过结构稳定降低糖化易感性提供了临床前证据，相关信号通路也为后续干预研究提供了候选机制。
本研究建立了位点分辨的血浆蛋白质修饰发现与定量流程，可更精细地识别传统浓度指标难以反映的蛋白质结构与功能异常。未来，蛋白质设施将联合合作医院进一步推动该技术的临床标准化应用和转化。
本研究由中国科学院上海高等研究院/国家蛋白质科学研究（上海）设施、上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海科技大学等单位合作完成。国家蛋白质科学研究（上海）设施质谱系统负责人李青润与瑞金医院代杨、丁风华、陈帅为共同第一作者；通讯作者为国家蛋白质科学研究（上海）设施副主任、上海科技大学/上海临床研究中心曾嵘教授与瑞金医院陆林教授和蒙国宇研究员。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目资助。
